Evidencia in vivo de hipo microestructural.

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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El síndrome de deleción 22q11.2, o 22q11.2DS, es un síndrome genético asociado con altas tasas de esquizofrenia y trastornos del espectro autista, además de anomalías estructurales y funcionales generalizadas en todo el cerebro. Los modelos animales experimentales han identificado déficits de conectividad neuronal, por ejemplo, disminución de la longitud axonal y complejidad de la ramificación axonal, como mecanismo principal subyacente al desarrollo cerebral atípico en el síndrome 22q11.2. Sin embargo, todavía no está claro si también se pueden observar déficits en la morfología axonal en personas con síndrome de Down 22q11.2. Aquí, proporcionamos una caracterización in vivo incomparable de la microestructura de la materia blanca en participantes con 22q11.2DS (12 a 15 años) y aquellos en desarrollo típico (8 a 18 años) utilizando un escáner de resonancia magnética personalizado que es sensible a la morfología axonal. Se extrae una amplia gama de métricas de resonancia magnética de difusión para presentar perfiles microestructurales del desarrollo típico y atípico de la materia blanca y proporcionar nueva evidencia de diferencias de conectividad en individuos con 22q11.2DS. Un estudio reciente de consorcio a gran escala sobre 22q11.2DS identificó una mayor anisotropía de difusión y una reducción de la movilidad de difusión general del agua como alteraciones microestructurales características de la sustancia blanca en individuos de un amplio rango de edad (6 a 52 años). Observamos hallazgos similares en los tractos de sustancia blanca incluidos en este estudio, además de identificar déficits en la morfología axonal. Esto, en combinación con mediciones de volumen reducido del tracto, respalda la hipótesis de que la conectividad microestructural anormal en 22q11.2DS puede estar mediada por axones densamente empaquetados con diámetros desproporcionadamente pequeños. Nuestros hallazgos proporcionan información sobre el fenotipo de materia blanca in vivo de 22q11.2DS y promueven la investigación continua de características compartidas en los trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico.

El síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2DS) está causado por una microdeleción de 1,5 a 3 Mb en el cromosoma 22 [1]. Es la variante patogénica del número de copias (CNV) más común, con una prevalencia estimada de 1 en 2000 a 6000 nacidos vivos [2]. 22q11.2DS interfiere con el desarrollo neurológico en múltiples sistemas, lo que resulta en malformaciones cardíacas, dismorfología facial, inmunodeficiencia y convulsiones/epilepsia, además de un riesgo significativamente mayor de trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico, incluidos problemas de aprendizaje, TEA, TDAH, trastorno de coordinación del desarrollo y esquizofrenia [3,4,5]. La aparición de este síndrome tiene una expresividad muy variable, pero puede ofrecer una oportunidad única para caracterizar características prominentes que también están presentes en individuos con afecciones idiopáticas complejas, como la esquizofrenia [6].

Los estudios genéticos, post mortem y de neuroimagen en pacientes con esquizofrenia han indicado que la integración funcional anormal y las alteraciones en la conectividad estructural de la sustancia blanca son características clave de la neuropatología en este estado patológico [7,8,9]. Sin embargo, la esquizofrenia comparte síntomas y rasgos con muchos otros trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo; desafiando así un fenotipo específico de la enfermedad que puede medirse utilizando tecnologías in vivo. El síndrome 22q11.2 se ha sugerido durante mucho tiempo como un modelo genético y de desarrollo importante para la esquizofrenia, ya que afecta hasta entre el 20 y el 40 % de las personas con síndrome 22q11.2 [3]. Al adoptar un enfoque que prioriza el genotipo, ahora es posible obtener nuevos conocimientos sobre cómo se relaciona el DS 22q11.2 con fenotipos cerebrales prominentes, incluso en un pequeño número de individuos [10].

La conectividad neuronal ha sido identificada como un factor clave en la neurobiología del DS 22q11.2 [11]. Utilizando modelos animales experimentales, las alteraciones en la producción de energía celular se han relacionado con déficits neuronales, como una disminución de la proliferación y una morfología alterada de los axones, dendritas y sinapsis [12, 13]. A su vez, esto conduce a una menor conectividad de los tractos de materia blanca de largo alcance y a una menor sincronía de la actividad neuronal [14]. El desarrollo de la materia blanca para una comunicación cerebral óptima requiere la compleja coordinación de los tipos de células neuronales y gliales para ajustar el tiempo y la sincronía de los potenciales de acción en todo el cerebro [15]. Esto incluye variaciones sutiles en la morfometría y empaquetamiento axonal [16], mielinización [17], densidades sinápticas y mediadores neuroquímicos. Por tanto, una mejor comprensión de la conectividad atípica en la materia blanca requiere una evaluación en profundidad de los factores que podrían contribuir a las tendencias observadas en los estudios en humanos.

La resonancia magnética de difusión (dMRI) es la única modalidad de imagen que puede explorar tanto la conectividad estructural como la microestructura de los tractos de materia blanca in vivo. DMRI refleja la difusión de moléculas de agua en la escala de longitud micrométrica [18, 19]; por lo tanto, el agua actúa como una sonda in vivo, detectando obstáculos construidos por las membranas celulares y la arquitectura de las fibras locales, muy por debajo de la resolución espacial de la resonancia magnética [19, 20]. Más comúnmente, la imagen con tensor de difusión (DT-MRI) se utiliza para parametrizar la integridad o la morfología de la sustancia blanca [21]. La DT-MRI se puede adquirir en un tiempo de exploración relativamente corto y se ha investigado ampliamente en el síndrome de Down 22q11.2 [22], el desarrollo típico [23] y la esquizofrenia [9, 24]. Las métricas más utilizadas, la anisotropía fraccionaria (FA) y la difusividad media (\(\bar D\)), se han asociado con variaciones regionales en la microestructura, previamente vinculadas a la mielinización, la densidad de axones y la coherencia. En particular, un estudio reciente a gran escala del consorcio DT-MRI en múltiples sitios informó que la FA era mayor en personas con SD 22q11.2 en comparación con los controles de la misma edad y sexo para la mayoría de las regiones de WM, mientras que las medidas de difusividad fueron consistentemente más bajas [22 ]. Este estudio proporciona un punto de referencia notable para la investigación sobre 22q11.2DS; sin embargo, estas diferencias contrastaban con observaciones anteriores en la esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia tienen déficits graves y generalizados en AF [9]. Esto crea el enigma de que las alteraciones tanto positivas como negativas en la AF podrían estar asociadas con una superposición tan directa de síntomas y rasgos.

Las métricas convencionales de DT-MRI son sensibles a una amplia gama de procesos biofísicos en la microestructura del tejido, pero claramente falta especificidad [25]. Esta limitación ahora se puede superar explotando ponderaciones de difusión inusualmente altas que recientemente han estado disponibles mediante el desarrollo de gradientes de resonancia magnética ultrafuertes personalizados para neuroimagen humana [26, 27]. Con ponderaciones de difusión tan fuertes (es decir, valores b altos), la señal de dMRI está dominada por contribuciones del agua dentro de los compartimentos celulares, como los procesos axonales o gliales [28]. Los gradientes ultrafuertes están avanzando en el desarrollo de modelos biofísicos de difusión en tejidos que prometen cuantificar características celulares importantes como diámetros axonales, densidades y dispersión orientacional in vivo [29, 30].

Aquí, presentamos una caracterización en profundidad de la microestructura de la sustancia blanca tanto en participantes con desarrollo típico como con 22q11.2DS utilizando gradientes ultrafuertes y una extensa adquisición de dMRI de múltiples capas, que incluye valores b de hasta 6000 s/mm2. Al hacerlo, realizamos un análisis multiparamétrico para obtener conocimientos novedosos sobre las propiedades microestructurales que subyacen a la morfología axonal alterada, para describir mejor las observaciones previas de la hipoconectividad de la materia blanca en 22q11.2DS. Los hallazgos proporcionan información sobre 1) desenmarañar las diferencias de conectividad microestructural en la materia blanca del cerebro en 22q11.2DS frente a participantes con desarrollo típico, y 2) establecer la sensibilidad y especificidad de la dMRI in vivo a las firmas biofísicas subyacentes de la hipoconectividad en la materia blanca.

Este estudio incluyó a 92 niños con desarrollo típico (TD) (rango de edad: 8 a 18 años, 49 F / 43 M) y 9 niños con SD22q11.2 (rango de edad: 11,8 a 15,2 años, 7 F / 2 M) (consulte la Tabla 1 para obtener información demográfica completa). Del grupo TD, se seleccionó un subconjunto de niños según la edad y el sexo (n = 22, rango de edad: 12,0–15,5, 14 F / 8 M; grupo emparejado por edad y sexo, ASM) para comparar el grupo con niños con 22q11.2DS. El Comité de Ética de la Facultad de Psicología de la Universidad de Cardiff aprobó los procedimientos de recopilación de datos para el grupo TD, y cada participante y/o su padre o tutor legal proporcionó su consentimiento informado por escrito. Los participantes de TD fueron reclutados en el área de Cardiff y evaluados para excluir trastornos neurológicos importantes, como la epilepsia. Los participantes con SD22q11.2 fueron reclutados a partir del estudio de variantes numéricas Experiences of Children with cOpy (ECHO) de la Universidad de Cardiff (https://bit.ly/Cardiff-Echo-Study) [31]. Los protocolos del estudio ECHO fueron aprobados por el Comité de Ética en Investigación del NHS de Gales y los procedimientos de imágenes cerebrales fueron aprobados por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff. Como parte del estudio ECHO, los participantes con DS 22q11.2 se sometieron a una extensa evaluación psiquiátrica, cognitiva y de desarrollo, incluida una evaluación del coeficiente intelectual utilizando la escala de inteligencia abreviada de Weschler (WASI-II [32]). El grupo de control de ASM también realizó una WASI abreviada de 2 subpruebas para establecer un punto de referencia normativo en las puntuaciones de CI. 22q11.2DS también proporcionó información sobre las dificultades de comunicación social indicativas de TEA a partir del Cuestionario de comunicación social (SCQ [33]), y se realizaron entrevistas psiquiátricas utilizando la Evaluación psiquiátrica de niños y adolescentes (CAPA [34]). Los antecedentes de convulsiones y medicación se obtuvieron a partir de cuestionarios de los padres [35]. Un niño tenía antecedentes de convulsiones febriles, pero no se informaron otros antecedentes de convulsiones ni medicamentos psiquiátricos/epilepsia. Todos los participantes se sometieron al mismo procedimiento previo a la exploración, que incluyó una evaluación en persona para comprobar la seguridad de la resonancia magnética y una exploración de práctica en un escáner de resonancia magnética simulado.

Todos los datos de imágenes se adquirieron en un escáner 3 T Connectom (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) con gradientes de 300 mT/m y una bobina de radiofrecuencia de 32 canales (Nova Medical, Wilmington, MA, EE. UU.) en el Centro de Imágenes de Investigación Cerebral de la Universidad de Cardiff. (CÚBRICO).

Las imágenes anatómicas ponderadas en T1 se adquirieron utilizando una secuencia de eco de gradiente rápido preparado por magnetización 3D (MP-RAGE) con los siguientes parámetros: tiempo de eco de 2 ms, tiempo de repetición de 2300 ms, tiempo de inversión de 857 ms y ángulo de giro de 9 °. El campo de visión fue de 256 × 256, la matriz de imágenes de 256 × 256, con 192 cortes de 1 mm de espesor. El tiempo total de exploración fue de 5 min y 32 s.

Los datos de dMRI se adquirieron utilizando una secuencia EPI ponderada por difusión de múltiples capas. Las imágenes cubrieron todo el cerebro con un campo de visión de 220 × 220 mm, una matriz de imágenes de 110 × 110 y 66 cortes de 2 mm de espesor. La dMRI se adquirió utilizando la secuencia Stejskal-Tanner con una dirección de codificación de fase de anterior a posterior, con un tiempo de eco de 59 ms, tiempo de repetición de 3000 ms y con separación de gradiente de ponderación de difusión ∆ = 23,3 ms y duración δ = 7 ms. Los datos se adquirieron con cinco valores b diferentes: b = 500, 1200, 2400, 4000 y 6000 s/mm2; con 30 y 60 direcciones no colineales utilizadas para b ≤ 1200 s/mm2 y b ≥ 2400 s/mm2, respectivamente [36]. En la ponderación de difusión máxima, la amplitud del gradiente fue de 285,6 mT/m. Además, se distribuyeron uniformemente 14 imágenes ponderadas sin difusión a lo largo del protocolo. Se adquirió un volumen adicional con codificación de fase invertida con el fin de corregir la distorsión EPI. El tiempo total de exploración por resonancia magnética nuclear fue de 16 min y 14 s.

Se utilizaron los siguientes pasos de preprocesamiento para reducir el ruido térmico y los artefactos de la imagen: eliminación de ruido de la imagen [37], corrección de la deriva de la señal [38], movimiento, corrientes parásitas y corrección de la distorsión inducida por susceptibilidad [39], no linealidades de gradiente, timbre de Gibbs. [40] y rechazo de valores atípicos [41]. El proceso de preprocesamiento se implementó en MATLAB (The MathWorks, Natwick, MI, EE. UU.) y dependía de paquetes de software de código abierto de MRtrix [42] y FSL [43].

Ha habido poco consenso sobre qué métrica de dMRI proporciona la caracterización más sensible o específica de las propiedades biofísicas de la sustancia blanca. En este trabajo, utilizamos un enfoque inclusivo en lugar de centrarnos en una única estrategia de análisis, examinando una gran cantidad de modelos distintos en todo el espacio de características de dMRI (incluidos regímenes de valor b bajo, intermedio y alto). Estos incluyen (i) DT-MRI, (ii) imágenes de curtosis por difusión (DK-MRI), (iii) los momentos esféricos rotacionalmente invariantes de la señal en varios valores b (es decir, armónicos esféricos) y (iv) el biofísico. Modelo estándar (BSM) [29]. En Supl. se proporciona una descripción general completa de las métricas individuales que se derivan de esos modelos y se utilizan en este estudio. Sección: Descripciones de métricas de difusión cuantitativa. Brevemente, nos referiremos a las siguientes métricas. DT-MRI incluye anisotropía fraccional (FA), difusividad media (\(\bar D\)), difusividad radial (\({{{{{{{\mathrm{D}}}}}}}}_ \bot\ )), y difusividad axial (\({{{{{{\mathrm{D}}}}}}}}_\parallel\)). DK-MRI incluye curtosis media (\({{{\bar{\mathrm K}}}}\)), curtosis radial (\({{{{{{{\mathrm{K}}}}}}}} _ \bot\)) y curtosis axial (\({{{{{{{\mathrm{K}}}}}}}}_\parallel\)). Los armónicos esféricos incluyen media esférica en b bajo (\(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\), media esférica en b alto (\(\dot S_\mu \left( { b = 6000} \right)\)), varianza esférica en b bajo (\(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), varianza esférica en b alto, (\(\ dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\)). El BSM incluye la fracción de señal intracelular (f), la difusividad intracelular paralela (Dc), la difusividad extracelular paralela y perpendicular (\(D_e^\parallel, D_e^ \bot\)) y alineación orientativa (κ). Además, la precisión de las métricas individuales se evalúa en un experimento de simulación; consulte la sección complementaria Precisión de las métricas de difusión.

El escáner de resonancia magnética Connectom 3 T es una herramienta de investigación única con solo cuatro sitios disponibles en todo el mundo. Este escáner permitió una configuración experimental que es sensible a la morfología del axón, como el diámetro; ver suplemento. Sección Sensibilidad a la morfología del axón. La combinación de gradientes fuertes (300 mT/m frente a 40-80 mT/m en escáneres clínicos) y una duración corta del gradiente de difusión produce una sensibilidad sin precedentes al diámetro interno del axón. Desafortunadamente, la medición directa de los diámetros de los axones mediante dMRI sigue siendo un desafío debido a los largos tiempos de exploración que podrían ser inalcanzables en cohortes vulnerables. Sin embargo, por primera vez, el diámetro del axón está codificado en los datos de dMRI medidos con valores b altos debido al uso de gradientes ultrafuertes.

Las métricas de dMRI son sensibles a una amplia gama de componentes microscópicos, como la densidad y empaquetamiento axonal, la dispersión orientativa de las fibras intravóxel, la permeabilidad de la membrana y la mielinización; sin embargo, una única métrica por sí sola, como la FA, carece de especificidad para cualquier característica particular de la microestructura de la sustancia blanca. Se necesita información adicional para asignar una interpretación más específica, pero adquirir un gran volumen de datos complejos de dMRI resulta difícil de analizar. Para superar esto, aplicamos una técnica de reducción de dimensionalidad para descubrir estructuras ocultas, o variables latentes, que agregan características biofísicas compartidas en los datos observados, lo que permite una interpretación más específica sin las limitaciones estadísticas impuestas por un modelo biofísico. Este enfoque es particularmente poderoso ya que no se ve obstaculizado por la posible correlación entre métricas o redundancia que también está presente en la dMRI.

Se utilizó un análisis de componentes principales (PCA) para identificar la estructura latente en las estimaciones de materia blanca total [44]. Se utilizó la cohorte TD completa (n = 92) para entrenar el modelo. La adecuación del muestreo de datos se evaluó mediante una prueba de Kaiser-Meyer-Olkin (KMO) y la prueba de esfericidad de Bartlett. Se utilizó un análisis paralelo para seleccionar el número óptimo de componentes principales. Utilizamos una rotación oblicua de la matriz para permitir que los componentes biofísicos subyacentes se correlacionen, ya que esto es probablemente lo más plausible desde el punto de vista biológico. Las cargas por componente principal se utilizaron para calcular un total compuesto o puntuación del componente PCA.

La extracción digital del cerebro se realizó utilizando la herramienta de extracción de cerebro FSL (BET) [43] seguida de la herramienta de segmentación FSL (FAST) [45] en la que se segmentaron tres tipos de tejido, es decir, LCR, WM y GM. Además, se utilizó un software de segmentación automatizada de tractos (TractSeg) para extraer once tractos de fibras de sustancia blanca utilizando la carcasa b = 6000 s/mm2 para cada participante [46]. La selección del tracto se hizo referencia a partir de estudios previos de neuroimagen del desarrollo utilizando dMRI [23]. Para este estudio, estos incluyen tractos de asociación: fascículo arqueado (AF), cíngulo (CG), fascículo frontooccipital inferior (IFO), fascículo longitudinal inferior (ILF), fascículo longitudinal superior (SLF) y fascículo uncinado (UF); tractos comisurales: genu (GCC), cuerpo (BCC) y esplenio (SCC) del cuerpo calloso; y tractos de proyección: tracto corticoespinal (CST), radiación óptica (OR). Todas las reconstrucciones del tracto fueron bilaterales excepto las proyecciones interhemisféricas del cuerpo calloso; ver suplemento. Figura 1.

El volumen de cada vía de fibra segmentada se estimó creando un mapa de densidad de tracto utilizando las líneas de corriente asociadas [47] y luego contando el número total de vóxeles en los que se observaron líneas de corriente. Los volúmenes nominales del tracto se normalizaron para los volúmenes cerebrales totales para compensar las diferencias en el tamaño del cerebro. Dado que cada línea de corriente individual es muy susceptible al ruido térmico, la estimación de la cuantificación del volumen podría ser menos precisa para vías de fibra con una alta relación superficie-volumen. Para nuestra cohorte, el tamaño del efecto mínimamente detectable es del 10 al 20% (consulte la sección complementaria Cuantificación del volumen del tracto, figura complementaria 2). Por lo tanto, la sensibilidad de la técnica está intrínsecamente limitada a cambios relativamente grandes en el desarrollo típico y/o atípico.

La estimación de los parámetros BSM a nivel de vóxel es un desafío debido a la mala precisión y la degeneración del modelo en una relación señal-ruido (SNR) tan baja, es decir, son posibles múltiples soluciones para una señal [48]. Sin embargo, al adoptar un enfoque novedoso de promediar los momentos esféricos (rotacionalmente invariantes) dentro de los segmentos del tracto antes del ajuste del modelo, pudimos aumentar la SNR de nuestros datos y, por lo tanto, la confiabilidad de las estimaciones de los parámetros BSM, fomentando así una mayor exactitud y precisión. modelado biofísico. Tenga en cuenta que la curvatura de los tramos no sesga los parámetros del modelo porque se derivan de los momentos esféricos rotacionalmente invariantes de la señal.

Específicamente, proyectamos los momentos esféricos rotacionalmente invariantes de cada tracto individual en veinte nodos equidistantemente espaciados de la línea central asociada. Esta estrategia interna se implementó en MATLAB, inspirada en métodos de tractometría como la caja de herramientas AFQ y otros [49, 50]. Cada línea central se calculó ajustando una spline tridimensional a través de puntos de muestra espaciados equidistantemente de 10.000 líneas de corriente que constituían un paquete individual [49]. Los desafíos intrínsecos del seguimiento de la fibra, es decir, las conexiones espurias, podrían propagarse en este análisis [51]. Por lo tanto, el control de calidad se realizó mediante inspección visual de la geometría y el posicionamiento de la línea central. A partir de esto, identificamos que el cuerpo del cuerpo calloso, o BCC, es poco robusto debido a las corrientes que ocurren en direcciones espurias. El BCC se eliminó de comparaciones posteriores de participantes con DS 22q11.2. Además, los perfiles métricos a lo largo del tracto para todos los sujetos se alinearon para tener en cuenta las diferentes longitudes del tracto y tamaños de cabeza mediante una traducción lineal y un cambio de escala de los nodos.

Los efectos de la edad de la dMRI están bien informados en la literatura y utilizamos este análisis para establecer la sensibilidad de la técnica PCA. Las asociaciones entre la edad y las puntuaciones PCA/métricas individuales dentro de tramos seleccionados se evaluaron utilizando la bondad de ajuste para modelos lineales (edad) y cuadráticos (edad2), como se informa en la literatura para cohortes de desarrollo [23]. Utilizando el criterio de información de Akaike (AIC) corregido para comparar modelos lineales versus cuadráticos, no encontramos evidencia estadística para motivar el modelo más complejo (es decir, cuadrático) para este rango de edad. Por lo tanto, todas las asociaciones de edad para las puntuaciones de PCA/métricas individuales en la sustancia blanca total y los tractos se evaluaron utilizando un modelo de regresión lineal simple para la edad. Las estadísticas del modelo para cada comparación con la edad se informan como r2 y el coeficiente β no estandarizado. El nivel de significación estadística (p ≤ 0,035) se determina utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg para controlar la tasa de descubrimiento falso (FDR) en este estudio [52]. Las puntuaciones métricas previstas se calcularon utilizando la ecuación de regresión para los participantes más jóvenes (8 años) y mayores (18 años). La diferencia en las puntuaciones métricas previstas se utilizó para ilustrar los efectos de la edad en el grupo TD.

El tamaño del efecto estandarizado se calculó entre los controles emparejados por edad y sexo (ASM) y los participantes con 22q11.2DS. Aquí, informamos la g de Hedge, que corrige el sesgo que podría estar presente debido a tamaños de muestra pequeños [53]. El nivel de significación estadística es p ≤ 0,011 después de la corrección FDR. El estadístico t y los grados de libertad df(N-1) se informan para comparaciones de grupos independientes. La extracción de características y los análisis estadísticos se realizaron utilizando R v3.4.1 (Single Candle) [54] y MATLAB.

Se realizó un análisis de PCA para caracterizar las características latentes presentes en los datos de dMRI de la microestructura de la sustancia blanca, Fig. 1. El análisis paralelo en la materia blanca total sugirió que tres componentes (denominados aquí 'Componentes Principales Biofísicos' o BPC) derivados de once métricas de dMRI eran adecuados para explicar los datos, explicando juntos el 91% de la varianza total en la materia blanca. También se aplicó un análisis paralelo a tramos individuales, confirmando nuevamente tres componentes con los mismos grupos de variables. La adecuación del muestreo de datos se verificó mediante la estadística KMO, KMO = 0,68, y la prueba de esfericidad de Bartlett, x(55) = 2005, p < 0,05. La Tabla 2 muestra las cargas de componentes estandarizadas de cada métrica después de la rotación oblicua.

a Los valores de BPC se correlacionan con la edad en la sustancia blanca total. Los puntos se resaltan para los controles emparejados por edad y sexo (círculos rellenos) y los participantes con DS 22q11.2 (cuadrados rellenos). La línea negra denota la regresión lineal sólo para el grupo TD (con intervalos de confianza discontinuos del 95%). b Los valores nominales se calculan para 1) estimaciones de la regresión lineal para los participantes TD más jóvenes (8 años) y mayores (18 años), y 2) puntuaciones BPC medidas de los participantes ASM y 22q11.2DS. El asterisco denota significación entre las medias del grupo (∗p < 0,05, ∗∗p < 0,001).

La inspección de la matriz de carga mostró que cada uno de los tres BPC podría describirse como capturando una dimensión biofísica específica de características microestructurales en la sustancia blanca, como lo indican las altas cargas de componentes para grupos de variables (>0,5; Fig. 2). Aquí, introducimos etiquetas para representar las propiedades más destacadas y unificadoras de las métricas individuales y observables que contribuyen a cada componente. Estos son: señal intracelular, movilidad extracelular y complejidad tisular.

a Las cargas métricas más altas se muestran para cada BPC. b Los gráficos de barras están codificados con estadísticas de regresión lineal en materia blanca total. La intensidad del color es el tamaño del efecto (r2); La longitud de la barra es la diferencia porcentual de las estimaciones métricas de la regresión lineal para los participantes TD más jóvenes (8 años) y mayores (18 años). c Los gráficos de triángulos son las mismas estadísticas para los tractos individuales de materia blanca. Los triángulos están divididos por los hemisferios izquierdo (L) y derecho (R) para los tractos de asociación y proyección. Los tractos comisurales abarcan ambos hemisferios y no están divididos. Las diferencias porcentuales se indican mediante la barra de escala y alcanzan un máximo del 25% de diferencia. La orientación del triángulo, es decir, arriba o abajo, denota asociaciones positivas o negativas con la edad, respectivamente. Se omiten los triángulos que no sobreviven a la significación estadística.

El primer componente, la señal intracelular, capturó el 31% de la varianza en los datos y se caracterizó más fuertemente por FA, \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\). La AF generalmente es inespecífica y se ha asociado con muchas propiedades de los tejidos [25]; sin embargo, cuando se combina con b alto (\(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\) ) y \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), la característica resultante es más selectiva para la señal intracelular. Esto se debe en parte a las ponderaciones de difusión con valores b altos (b = 6000 s/mm2) que actúan para suprimir las señales de la matriz extracelular. En Supl. se proporciona una discusión técnica en profundidad sobre la interacción de métricas armónicas esféricas y FA. Sección La interpretación biofísica del componente de señal intracelular.

El segundo componente, la movilidad extracelular, capturó el 33,1% de la varianza en los datos, con altas cargas para \(\bar D\), \(D_ \bot\), \(D_\parallel\) y \(\dot S_ \mu \izquierda( {b = 500} \derecha)\). Estas métricas existen en el régimen de b baja (p. ej., b < 2000 s/mm2), en el que la señal extra e intracelular contribuye a la señal.

Y finalmente, el tercer componente, la complejidad del tejido, capturó una variación del 27,7 % en los datos, con cargas más altas para \(\bar K\), \(K_ \bot\), \(K_\parallel\). Las métricas de curtosis se han utilizado anteriormente para evaluar la complejidad del tejido dentro del microambiente de la materia blanca. La curtosis es cuadráticamente más sensible que la DT-MRI y, por lo tanto, es una herramienta poderosa para detectar diferencias sutiles [55].

Las puntuaciones de regresión mostraron sensibilidad a la edad para todos los BPC; sin embargo, se encontró que la asociación más fuerte con la edad fue la complejidad del tejido (r2 = 0,369, β = 0,002, p < 0,0001). Esto fue seguido de cerca por la señal intracelular (r2 = 0,325, β = 0,003, p <0,0001) y la movilidad extracelular (r2 = 0,222, β = −0,002, p <0,0001) (Fig. 1a).

En la materia blanca total, las métricas asociadas con la señal intracelular, es decir, \(\dot S_\mu\) y \(\dot S_\sigma\) con valores b altos, tuvieron las mayores diferencias frente a todas las demás métricas en los valores predichos entre edades de 8 y 18 años de ~20%. Este gran efecto se reflejó en fuertes asociaciones con la edad (\(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\): r2 = 0,553, β = 0,002, p < 0,0001; y \(\dot S_ \sigma \left( {b = 6000} \right)\): r2 = 0.369, β = 0.0002, p < 0.0001) (Fig. 2). También se encontraron asociaciones de edad significativas a nivel de tracto para ambas métricas, como se muestra en la Fig. 2c. En comparación, la materia blanca total \(\dot S_\sigma\) con un valor b bajo y la FA fueron menos sensibles a los efectos de la edad (\(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\): r2 = 0,120, β = 0,0001, p = 0,001 y FA: r2 = 0,165, β = 0,002, p = 0,0002) y tuvo efectos insignificantes a nivel de tracto individual.

Para las métricas de movilidad extracelular, \(\bar D\), \(D_ \bot\) y \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\) tuvieron asociaciones significativas con la edad en la población blanca total. materia (\(\bar D\): r2 = 0.216, β = −0.004, p < 0.0001; \(D_ \bot\): r2 = 0.294, β = −0.005, p < 0.0001; \(\dot S_\ mu \left( {b = 500} \right)\): r2 = 0,248, β = 0,001, p < 0,0001). Estas asociaciones también estuvieron presentes en la mayoría de los tratados. \(D_\parallel\) no tuvo ninguna asociación notable con la edad para la materia blanca total o los tractos individuales.

Las métricas de complejidad de los tejidos tenían una alta sensibilidad a la edad para la materia blanca total y la mayoría de los tractos individuales. En la materia blanca total, \(K_\parallel\) tuvo la asociación más fuerte (\(K_\parallel\): r2 = 0,55, β = 0,005, p < 0,0001), seguida de \(\bar K\) (r2 = 0,28, β = 0,007, p < 0,0001) y \(K_ \bot\) (r2 = 0,16, β = 0,008, p = 0,0002).

La fracción de señal intracelular aumentó en relación con los controles de ASM (t(29) = 4,136, p < 0,001, g = 1,594) y menor movilidad extracelular (t(29) = − 3,897, p < 0,001, g = 1,502) (Fig. 1b). No hubo diferencias en la complejidad del tejido (t(29) = 0,355, p = 0,725, g = 0,137).

En la Fig. 3 se encuentra un resumen de las métricas de difusión cuantitativa individuales en la sustancia blanca total y en los tractos. En la materia blanca total, la señal intracelular fue liderada por FA (t(29) = 4,611, p <0,001, g = 1,777), seguido de \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), (t(29) = 3,793, p < 0,001, g = 1,462); \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\), (t(29) = 3,789, p < 0,001, g = 1,460); y finalmente \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), (t(29) = 3.673, p = 0.001, g = 1.416).

Las métricas se agrupan por señal intracelular (IS, azul), movilidad extracelular (EM, rojo), complejidad del tejido (TC, verde) y parámetros del modelo biofísico estándar (negro). a Los gráficos de barras están codificados por diferencia de medias y tamaño del efecto en la materia blanca total. La intensidad del color es el tamaño del efecto (g de Hedge); La longitud de la barra es la diferencia porcentual entre los valores métricos promedio para los participantes de ASM y 22q11.2DS. b Los gráficos triangulares son las mismas estadísticas para los tractos individuales de materia blanca. Los triángulos están divididos por los hemisferios izquierdo (L) y derecho (R) para los tractos de asociación y proyección. Los tractos comisurales abarcan ambos hemisferios y no están divididos. Las diferencias porcentuales se indican mediante la barra de escala y alcanzan un máximo del 25% de diferencia. Los triángulos apuntando hacia arriba indican valores métricos más altos para 22q11.2DS en relación con ASM (y viceversa para abajo). Los datos de BCC no se muestran para los parámetros del modelo estándar biofísico debido a la falta de solidez en el perfil a lo largo del tracto para ese tracto en particular (marcado como –). Los triángulos se omiten para tamaños de efecto bajos y moderados, g de Hedge < 0,4, y se dejan en blanco si no son significativos, p < 0,011.

22q11.2DS tuvo valores métricos individuales más altos de señal intracelular en relación con los controles ASM para la mayoría de los tipos de tracto individuales. Solo la métrica de b bajo, \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\) tuvo efectos significativos consistentemente más pequeños o ausentes en todos los sectores.

La movilidad extracelular disminuyó en 22q11.2DS en comparación con ASM para la materia blanca total. El efecto más alto fue en \(D_ \bot\) (t(29) = − 4.450, p < 0.001, g = 1.715), seguido de \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right) \) (t(29) = 4,205, p < 0,001, g = 1,620), y \(\bar D\) (t(29) = − 3,660, p < 0,001, g = 1,411). Sólo \(D_\parallel\) no alcanzó el umbral de significancia con la corrección FDR (t(29) = 0,992, p < 0,015, g = 0,992).

A nivel de tracto, la métrica de difusividad, \(D_ \bot\) fue más consistentemente diferente, siendo significativamente menor para todos los tractos excepto UF. \(\bar D\) también fue consistente, con efectos significativos para todos los tractos excepto ILF, CST (L), BCC y SCC. Los efectos permanecieron pequeños o ausentes para \(D_\parallel\) como se observa en la materia blanca total. Para \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\), los efectos fueron relativamente pequeños para la mayoría de las zonas (aquí se muestra un aumento, que corresponde a una disminución de la difusividad).

Las métricas de complejidad del tejido, \(\bar K\), \(K_ \bot\), \(K_\parallel\), no fueron sensibles a las diferencias de grupo para la WM total o a nivel del tracto. Esta es una omisión notable, ya que las métricas de curtosis fueron las más sensibles a los efectos de la edad en el grupo TD.

Para la cohorte de TD, la fracción de señal intracelular (f) mostró la mayor sensibilidad a la edad en la sustancia blanca total (r2 = 0,299, β = 0,005, p <0,0001), siendo aproximadamente un 9 % mayor en el rango de edad. Estos efectos fueron significativos para la mayoría de las zonas con diferencias porcentuales que oscilaron entre ~3 y 16%. Los \(D_e^ \bot\) y κ fueron menores con la edad en la materia blanca total (\(D_e^ \bot\): r2 = 0,094, β = −0,005, p = 0,005; κ: r2 = 0,019, β = −0,0007, p = 0,11), aunque κ no alcanzó significancia aquí. \(D_c\) y \(D_e^\parallel\) no fueron sensibles a los efectos de la edad.

Los participantes con 22q11.2DS tenían aproximadamente un 5 % más de f, aproximadamente un 4,6 % menos de \(D_e^ \bot\) ~ un 3,6 % menos de \(D_e^\parallel\) y aproximadamente un 1,6 % menos de κ en comparación con el grupo de control de ASM. Sólo f sobrevivió al umbral estadístico (t(29) = 3,474, p = 0,0016, g = 1,339). Las métricas restantes no fueron sensibles a las diferencias, lo que posiblemente refleje una precisión deficiente inherente al ajuste de una gran cantidad de parámetros del modelo (Supl. Fig. 3). A nivel de tracto individual, f, \(D_e^ \bot\), \(D_e^\parallel\) tuvo cierta sensibilidad a las diferencias grupales de tractos principalmente de asociación. Si bien los modelos biofísicos prometen una interpretación más específica, se ven desafiados por una menor precisión en las estimaciones de los parámetros. En Supl. En la Fig. 3 se muestra la precisión de las métricas y los parámetros del modelo BSM, destacando esta discrepancia, por ejemplo, Dc y \(D_e^\parallel\). Por lo tanto, la combinación de métricas de dMRI sensibles y específicas amplía nuestras inferencias para permitir un fenotipado en profundidad de la microestructura de la materia blanca.

Se calcularon los volúmenes de todo el cerebro y de los tractos individuales para los grupos TD y 22q11.2DS, ver Fig. 4. Para el grupo TD, hubo efectos significativos de la edad para un menor volumen de GM y un mayor volumen de LCR con la edad (GM: r2 = 0,536, β = −0,007, p < 0,0001; LCR: r2 = 0,579, β = 0,007, p < 0,0001), en consonancia con la literatura de desarrollo anterior [56, 57]. No hubo efectos significativos de la edad en el volumen cerebral total o en el volumen de WM, lo que no es consistente con otros hallazgos. Además, el análisis del volumen de materia seca por tramo no fue sensible a los efectos de la edad.

a El volumen cerebral total y las fracciones de volumen de materia gris (GM), sustancia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR) se correlacionan con la edad. Los puntos están resaltados para los participantes de ASM (círculos rellenos) y 22q11.2DS (cuadrados rellenos). La línea negra indica la línea de regresión lineal solo para el grupo TD (con intervalos de confianza discontinuos del 95%). b Se muestran las diferencias nominales en GM, WM y CSF para las estimaciones de fracción de volumen de la regresión lineal para los participantes TD más jóvenes (8 años) y mayores (18 años). Además, se muestran las fracciones de volumen medidas para los participantes con ASM y 22q11.2DS (puntos de datos superpuestos en la barra). c Se muestran las fracciones de volumen del tracto WM individual para los participantes TD (arriba) más jóvenes (8 años) y mayores (18 años), y (abajo) ASM y 22q11.2DS. d Las diferencias porcentuales en las fracciones de volumen del tracto WM para los participantes con ASM y 22q11.2DS se superponen en el tractograma de un solo sujeto. El radio de cada 'tubo' de tracto refleja la diferencia porcentual entre grupos (que oscila entre 0 y 23%). Los colores del tracto coinciden con el panel C. El asterisco denota significancia entre grupos (∗p < 0,05, ∗∗p < 0,001).

En comparación con ASM, los niños con SD 22q11.2 tuvieron un volumen de LCR significativamente mayor (t(29) = 3,705, p < 0,001, g = 1,428) y volúmenes de MO más bajos (t(29) = − 2,197, p = 0,036, g = 0,847) . No hubo diferencias en los volúmenes totales del cerebro o GM (Fig. 4a, b). Como se muestra en la Fig. 4c, hubo reducciones significativas en la mayoría de los volúmenes de los tractos individuales para 22q11.2DS. Las diferencias en los volúmenes de los tractos fueron grandes, oscilando entre el 9 y el 28%, y estuvieron presentes independientemente del tipo de tracto o la ubicación. La Figura 4d destaca el patrón global de estas diferencias en todo el cerebro.

22q11.2DS se ha estudiado previamente utilizando métricas de DT-MRI durante casi 20 años. El panorama de estos estudios es complejo y se debe a diferencias en el diseño del estudio, los criterios de inclusión y los tamaños de muestra, el hardware clínico (1,5 T a 3 T) y el enfoque de análisis. Más recientemente, el grupo de trabajo ENIGMA-22q11.2DS armonizó datos en 10 sitios de estudio en el estudio DT-MRI más grande jamás completado en esta población [22]. Este trabajo incluyó a 594 participantes: 334 con 22q11.2DS y 260 controles emparejados por edad y sexo (rango de edad: 6 a 52 años) y sirve como el conjunto de datos de referencia más completo para la evaluación de las diferencias de WM en 22q11.2DS.

En general, los resultados de ENIGMA destacan la presencia de un fenotipo global de WM en 22q11.2DS. Para este estudio, se observaron patrones similares de aumento de FA para la mayoría de las zonas y disminución de las métricas de difusividad para \(\bar D\), \(D_ \bot\), \(D_\parallel\) en 22q11.2DS en relación con los controles. Las principales excepciones fueron tres regiones de asociación: el SLF, la cápsula externa y el fórnix, donde los autores de ENIGMA observaron una FA significativamente menor. No incluimos la cápsula externa ni el fondo de saco; sin embargo, este estudio no detectó una FA más baja en SLF, Fig. 3. Esto podría deberse a una serie de diferencias en el diseño y/o la metodología del estudio. Por ejemplo, el rango de edad del estudio ENIGMA fue mucho más amplio. El desarrollo de la materia blanca es heterocrónico, lo que significa que diferentes regiones se desarrollan en diferentes momentos y ritmos. De esta manera, los tractos de asociación, como el SLF, tienen el desarrollo más prolongado y continúan hasta la tercera década de la vida y más allá [17, 23]. Es posible que procesos de maduración competitivos, como la mielinización en curso, puedan confundir las inferencias en un amplio rango de edades, lo que lleva a las diferencias observadas. Una segunda posibilidad es que los ROI utilizados en el estudio ENIGMA no se correspondan directamente con el enfoque de tractografía utilizado aquí. Esto se analiza en Suppl. Sección, Comparación con los resultados de ENIGMA DT-MRI, junto con una comparación en profundidad de las métricas de DT-MRI entre estos estudios (Tabla complementaria 1).

La señal de dMRI refleja una amplia gama de atributos microestructurales, incluida la densidad y empaquetamiento axonal, la dispersión orientativa de las fibras intravóxel, la permeabilidad de la membrana y la mielinización. Por lo tanto, es un desafío inherente extraer inferencias sobre qué proceso específico, o combinación de procesos, es más probable que contribuya a las métricas de dMRI. La utilidad de las técnicas de PCA para agrupar medidas de resonancia magnética de manera biofísicamente relevante se ha demostrado previamente [44, 58, 59]. Aquí, este enfoque nos permitió probar la sensibilidad de la dMRI a las diferencias en 22q11.2DS mientras caracterizamos tres fuentes distintas, o BPC, representativas de la microestructura subyacente. Aceptando el riesgo de simplificar demasiado, acuñamos estas BPC como "señal intracelular", "movilidad extracelular" y "complejidad tisular".

Al comparar el 22q11.DS con controles emparejados por edad y sexo, proyectando las diferencias en las tendencias del desarrollo típico en la adolescencia, concluimos que los niños con 22q11.2DS tenían perfiles de dMRI más similares a los de los niños mayores. Esto es válido para la señal intracelular y la movilidad extracelular, además de sus métricas compuestas tanto para la materia blanca total como para los tractos individuales. La complejidad del tejido no fue sensible a las diferencias de grupo. Este componente, compuesto exclusivamente por métricas de DKI, contrastó con los fuertes efectos de desarrollo observados en el grupo TD.

Además de las métricas de difusión que cuantifican la microestructura, observamos diferencias morfológicas significativas en la WM total y los haces de materia blanca. Específicamente, identificamos un menor volumen de sustancia blanca en los siguientes tractos para 22q11.2DS: AF, CG, ILF, SLF y OR. Como se ve en la Fig. 4d, estos tractos representan disminuciones generalizadas en todo el cerebro, lo que también concuerda con estudios previos de 22q11.2DS [60]. No observamos diferencias significativas relacionadas con la edad en el volumen de WM en todo el período de edad estudiado aquí en la cohorte de desarrollo típico. Sin embargo, la reducción del volumen de GM y el mayor volumen de LCR son consistentes con la literatura sobre TD [57]. En lo que sigue, argumentaremos que la combinación de cambios en las métricas de dMRI que fueron sensibilizados a la morfología axonal en la microescala y un menor volumen de materia blanca en los participantes con SD 22q11.2 en la macroescala, proporciona evidencia que respalda la Hipótesis de hipoconectividad en 22q11.2DS y un menor número de axones grandes en particular.

Para examinar la plausibilidad biológica de nuestros hallazgos, podemos observar evidencia convergente de modelos animales experimentales de 22q11.2DS. Por ejemplo, Fernández et al. caracterizó la falta de conectividad como un crecimiento limitado de axones y dendritas, y una alteración de las mitocondrias y la integridad sináptica [12]. Estos efectos fueron específicos de las neuronas piramidales en la capa 2/3 de la corteza, que soportan principalmente conexiones cortico-cortico de larga distancia. En un modelo de ratón separado utilizado para informar sobre la susceptibilidad genética a la esquizofrenia, el crecimiento axonal alterado, la ramificación y la conectividad alterada se relacionaron con déficits de comportamiento [13, 14]. En estos estudios, la conectividad tanto de corto como de largo alcance se vio afectada. El tamaño de la ramificación axonal terminal se correlaciona con el calibre de los axones; por lo tanto, los axones de gran diámetro son capaces de alcanzar altas tasas de transferencia de información en estas uniones [61,62,63]. El crecimiento y la ramificación axonales son procesos energéticamente exigentes. Por lo tanto, en el síndrome 22q11.2DS, donde la disfunción mitocondrial se ha relacionado con una morfología axonal atípica [12], puede haber una susceptibilidad crítica para las neuronas grandes. Hasta la fecha, no conocemos ningún estudio que mida las distribuciones del diámetro de los axones específicamente en 22q11.2DS; sin embargo, estudios de otros trastornos del desarrollo neurológico, como el TEA y el síndrome de Angelman, han informado de un número menor de axones grandes en comparación con el desarrollo típico [64,65,66]. El tejido postmortem de sujetos con esquizofrenia también muestra especificidad ante alteraciones en la morfología de las neuronas, como la pérdida de la columna dendrítica [67]. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los volúmenes inferiores del tracto de materia blanca en 22q11.2DS son representativos de axones densamente empaquetados con diámetros desproporcionadamente pequeños.

La deleción 22q11.2 es muy penetrante en los individuos afectados, pero conduce a presentaciones y perfiles de riesgo heterogéneos. Un trabajo reciente sobre la base genética del 22q11.2DS ha sugerido que puede haber un consorcio de efectos genéticos (fuera del propio locus 22q11.2) que contribuyen a la aparición de la esquizofrenia o el TEA [68]. Además, los factores ambientales pueden conducir a una cascada estocástica de variación fenotípica a lo largo de la vida (revisado en [69]). En última instancia, se deben considerar muchos factores al evaluar la expresión de fenotipos relacionados con 22q11.2DS. A medida que este conjunto de trabajos continúa creciendo, una caracterización más profunda de los fenotipos cerebrales establecidos puede proporcionar nuevos conocimientos subyacentes a los mecanismos potenciales de la hipoconectividad de la WM [10].

Una característica única de nuestro estudio es la sensibilidad a la morfología axonal en b = 6000 s/mm2 lograda mediante la explotación de gradientes ultrafuertes, es decir, 300 mT/m, del escáner Connectom. Nuestros datos no permitieron la cuantificación directa del diámetro del axón (como se analiza a continuación en Consideraciones para la exploración). Sin embargo, varias métricas son sensibles al diámetro del axón y, como tales, son directamente sensibles a las diferencias en la distribución del diámetro del axón, con particular sensibilidad a las diferencias en el número y diámetro de los axones grandes [70]. Los parámetros clave son la media esférica y la varianza en el valor b más alto. El aumento significativo en ambos parámetros en el 22q11.2DS en comparación con los controles de la misma edad y sexo es consistente con una reducción en el diámetro medio del axón. De relevancia para nuestra observación de FA más alta en 22q11.2DS y en línea con el estudio ENIGMA-22q11.2DS DT-MRI [22], se ha encontrado una asociación entre FA más alta (y \(D_ \bot\)) más pequeña y axones más pequeños. previamente demostrado [71].

Además, existe una relación inversa entre el diámetro del axón y la densidad del axón, es decir, los axones de mayor diámetro ocupan más espacio, debido no sólo al mayor tamaño, sino también al espacio.

demandas de las células gliales vecinas, como los oligodentrocitos mielinizantes y los astrocitos [72,73,74]. Cuando hay menos axones de gran diámetro, o su morfología es menos compleja debido a menos puntos de ramificación, los requisitos de espacio disminuyen, de acuerdo con la pérdida significativa de volúmenes de sustancia blanca basada en tractos observada en nuestro estudio. Como consecuencia, la proporción relativa de axones de menor diámetro aumenta, lo que lleva a una mayor densidad axonal y a una \(D_e^ \bot\) reducida. Además, la dMRI tiene una sensibilidad reducida (o incluso anulada) a los axones más pequeños, como resultado de lo cual la señal de la dMRI está menos atenuada (ver Suplemento Fig. 4). Ambos efectos son consistentes con valores más altos de \(\dot S_\mu\) yf como se ve en 22q11.2DS en relación con los controles de ASM. Finalmente, una mayor dispersión orientacional (es decir, una caída en el parámetro de concentración orientacional κ), en combinación con una menor difusividad axial, podría reflejar un camino más tortuoso de los axones que se ha asociado con axones más pequeños [75, 76]. Esta hipótesis también fue propuesta por el grupo de trabajo ENIGMA basándose en las menores difusividades axiales en su estudio [22]. Sin embargo, una medición más directa de la tortuosidad a lo largo de segmentos de axones depende de Dc, una métrica que no se estimó con suficiente precisión utilizando el Modelo Biofísico Estándar para respaldar esta hipótesis.

Aunque este trabajo se centra en 22q11.2DS, nuestros resultados también proporcionan nuevos conocimientos sobre el desarrollo típico. Existe un debate en curso sobre los fundamentos biofísicos de la maduración cerebral: crecimiento axonal versus mielinización [77]. Con este fin, los datos extendidos de resonancia magnética múltiple de múltiples capas, incluidos los valores b altos, complementan observaciones previas de una mayor sensibilidad a los efectos de la edad (p. ej., b = 3000) [78, 79]. En particular, a partir de los datos de alto valor b, \(\dot S_\mu\) y \(\dot S_\sigma\) son los parámetros más sensibles entre todas las métricas evaluadas. Dado que la señal del espacio extracelular se filtra efectivamente en estos valores b, este resultado sugiere que la dinámica de los procesos neuronales y/o gliales, más que la señal extracelular, son los efectos dominantes relacionados con la edad. dependencia en resonancia magnética nuclear. Como lo sugiere [77], la maduración de la sustancia blanca podría abarcar el crecimiento axonal o la inflamación debido a la actividad neuronal [80, 81] o incluso fluctuaciones hormonales [82, 83]. Sin embargo, el aumento en los diámetros de los axones exclusivamente habría dado como resultado un menor \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\) (ver Figura 4 complementaria). Observamos lo contrario; por lo tanto, los valores más altos de \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\) y f están dominados por la mayor densidad de procesos neuronales y/o gliales. Además, observamos una menor alineación de estos procesos, κ. Esta combinación particular respalda la mayor densidad de procesos celulares más dispersos orientacionalmente, como los que surgen de las células gliales. Además, el aumento de la curtosis y la reducción de la movilidad en el espacio extracelular están de acuerdo con una mayor densidad celular.

Con base en estas observaciones, planteamos la hipótesis de que una mayor complejidad en los procesos astrocíticos puede estar contribuyendo a la dependencia de la edad de la señal ponderada por difusión en niños con un desarrollo típico. Se podría esperar un cambio detectable en los astrocitos debido a su abundancia en la sustancia blanca [62], el tamaño y la complejidad de sus procesos [74] y su papel crítico en el desarrollo prolongado de la materia blanca [84,85,86]. Si bien los oligodendrocitos se han caracterizado bien en su desarrollo y se sabe que son fundamentales para la formación y el mantenimiento de la mielina [87,88,89], los astrocitos también desempeñan muchas funciones importantes, incluido el suministro de apoyo trófico a los oligodendrocitos, la formación de la barrera hematoencefálica y la poda sináptica. y reciclaje de neurotransmisores [90]. Además, se ha demostrado que los astrocitos pasan por cambios morfológicos y de densidad durante la maduración cerebral [84, 91]. La espectroscopia de resonancia magnética ponderada por difusión podría resolver las contribuciones de señal relativas de los tipos de células neuronales y gliales durante el desarrollo en la sustancia blanca [92]. En el futuro será importante realizar estudios similares en muestras más grandes, relacionando los hallazgos microestructurales con el trastorno del desarrollo neurológico y el riesgo psiquiátrico, preferiblemente utilizando un diseño longitudinal para comprender mejor estos riesgos.

Una característica distintiva del estudio actual es la mejora del contraste de la imagen obtenida al utilizar los gradientes ultrafuertes únicos del escáner Connectom 3 T. Los fuertes gradientes permiten lograr una codificación de difusión determinada utilizando un tiempo de eco más corto. De esta manera, las exploraciones por difusión se acortaron significativamente, reduciendo así la pérdida de señal relacionada con T2 y aumentando la SNR entre un 40% y un 70% en comparación con los escáneres de resonancia magnética clínicos. Esto aumentó el poder estadístico del estudio para detectar diferencias grupales; compensando en parte el bajo N asociado con el grupo de participantes 22q11.2DS. Además, reclutar niños con 22q11.2DS nos permite investigar las vías de desarrollo neurológico según el genotipo, mitigando así algunas de las dificultades con la heterogeneidad genética y ambiental en grupos clínicamente determinados como el TEA o la esquizofrenia. En general, los esfuerzos para maximizar la sensibilidad al contraste de la dMRI tanto en niños con desarrollo típico como en niños con síndrome de Down 22q11.2 permitieron la investigación de la hipoconectividad microestructural en la sustancia blanca del cerebro.

Los niños con SD22q11.2 son más difíciles de reclutar que los niños con desarrollo típico debido a la relativa rareza del síndrome y la frecuencia de las contraindicaciones para la resonancia magnética, por ejemplo, antecedentes de cirugía cardíaca. Este estudio también se vio seriamente cuestionado debido al cambio de actitudes respecto de las visitas de investigación en persona durante y después de la COVID. Sin embargo, a pesar del N relativamente bajo en comparación con estudios más grandes realizados en múltiples sitios, observamos tamaños de efecto similares en las métricas de difusión entre los controles 22q11.2DS y ASM. La sensibilidad mejorada de nuestros resultados fue conferida por los fuertes gradientes del escáner Siemens Connectom 3 T, donde el contraste alto b actúa como un filtro para los axones y los procesos gliales, versus DTI (que usa b bajo), donde las diferencias microscópicas a menudo están enmascaradas. Además, los niños con SD22q11.2 y el grupo ASM estaban dentro de un rango de edad estrecho (11 a 15 años), lo que limita la influencia de la varianza debido a los efectos conocidos de la edad. Aun así, los tamaños del efecto informados para niños con SD22q11.2 siguen siendo susceptibles a errores de magnitud y signos, y deben interpretarse con cautela [93].

La duración actual de la adquisición de imágenes era exigente para los niños, especialmente para aquellos con 22q11.2DS, aunque esto se mitigó en parte al brindarles la oportunidad de aclimatarse al procedimiento de escaneo en un escáner simulado. A pesar de la riqueza del protocolo, ciertos avances recientes en el modelado biofísico, por ejemplo, el mapeo del diámetro del axón, no pudieron aplicarse a estos datos, ya que los tiempos de difusión no eran lo suficientemente cortos para resolver diferentes diámetros. Como tal, no hubo una cuantificación directa in vivo del diámetro del axón que hubiera fortalecido aún más la validación de la morfología del axón alterada (ver Suplemento Fig. 4 sobre la sensibilidad a los diámetros de los axones). A pesar del éxito anterior en el uso del escáner Connectom para cuantificar los diámetros de los axones in vivo [30, 63, 94], estas mediciones requieren tiempos de exploración extensos que actualmente no son compatibles con las limitaciones de tiempo de la exploración de niños. Caracterizar las distribuciones del diámetro de los axones en esta cohorte requeriría un estudio dedicado, técnicas de imagen más rápidas que maximicen la comodidad de los participantes o la incorporación de estrategias de corrección de movimiento que no dependan de enfoques basados ​​en el registro de imágenes [95, 96]. También sería interesante incluir contrastes sensibles a la mielina, por ejemplo, imágenes de transferencia de magnetización, ya que esta información es ortogonal a la dMRI y se ha demostrado que es sensible tanto al desarrollo típico como al atípico [97, 98].

En resumen, nuestros hallazgos respaldan que las diferencias generalizadas en los volúmenes y la microestructura de la materia blanca están relacionadas con alteraciones en la morfología axonal en niños con 22q11.2DS. Curiosamente, la huella dactilar de dMRI de los niños con SD 22q11.2 fue más similar en términos de componentes biofísicos principales a la de los niños mayores de la cohorte TD. También se informaron hallazgos similares en estudios de dMRI a gran escala publicados anteriormente (es decir, DTI de b bajo). Al explotar el hardware exclusivo utilizado en este estudio, ampliamos la interpretación de la señal de dMRI más allá de la sensibilidad microestructural hacia la especificidad celular. Demostramos evidencia de hipoconectividad en 22q11.2DS, una hipótesis presentada en un entorno preclínico, pero observada por primera vez in vivo. Esto contrasta con los nuevos conocimientos en TD, donde los procesos gliales están implicados en los efectos de la edad observados en la microestructura de la sustancia blanca. La sensibilidad y especificidad proporcionadas por la combinación de dMRI de b alto y modelado biofísico resalta el poder discriminatorio de este enfoque para investigar firmas de dMRI de poblaciones de desarrollo tanto típicas como atípicas.

Debido a preocupaciones éticas, los datos de respaldo no pueden estar disponibles abiertamente. El código informático está disponible previa solicitud al primer autor.

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Los autores desean agradecer a las familias que participaron en este estudio por sus generosas contribuciones. Nos gustaría agradecer a Maxime Chamberland, Chantal Tax y al equipo de CUBRIC Kids por sus útiles debates y consejos sobre la neuroimagen en la etapa inicial de este proyecto. También nos gustaría agradecer a John Evans y Umesh Rudrapatna por el soporte de escaneo y a Greg Parker por el desarrollo del proceso de procesamiento de imágenes. ER contó con el apoyo de la beca postdoctoral Marshall-Sherfield y una beca del NIH (NICHD/1F32HD103313-01). La empresa conjunta contó con el apoyo parcial de NIH/NIBIB (P41 EB017183) y NIH/NINDS (R01 NS088040). RAK contó con el apoyo del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido SUAG/047 G101400. JD recibió el apoyo de una beca de formación en investigación clínica de Wellcome Trust (102003/Z/13/Z) y una beca de seguimiento académico clínico de Gales durante este trabajo. MvdB cuenta con el apoyo de fondos del MRC (MR/T033045/1), NIMH (U01 MH119738-01) y Wellcome Trust ISSF. Esta investigación fue financiada por un premio Wellcome Trust Investigator Award (096646/Z/11/Z) y un premio Wellcome Trust Strategic Award (104943/Z/14/Z). Los datos de Connectom se adquirieron en el Centro Nacional del Reino Unido para imágenes por RM in vivo de microestructura de tejido humano, financiado por EPSRC (subvención EP/M029778/1) y la Fundación Wolfson. A los efectos del acceso abierto, el autor ha aplicado una licencia pública de derechos de autor CC BY a cualquier versión del manuscrito aceptado por el autor que surja de este envío.

Estos autores contribuyeron igualmente: Joanne Doherty, Marianne BM van den Bree, Derek K. Jones.

Centro de Imágenes para la Investigación del Cerebro de la Universidad de Cardiff (CUBRIC), Facultad de Psicología, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

Erika P. Raven, Sila Genc, ​​Isobel L. Ward, Joanne Doherty y Derek K. Jones

Centro de Imágenes Biomédicas, Departamento de Radiología, Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.

Erika P. Raven y Jelle Veraart

Unidad de Ciencias del Cerebro y Cognición del Consejo de Investigación Médica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Rogier A. Kievit

Departamento de Neurociencia Cognitiva, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos

Rogier A. Kievit

Servicio de Imágenes Clínicas Avanzadas de Neurociencia (NACIS), Departamento de Neurocirugía, Royal Children's Hospital, Parkville, VIC, Australia

Sila Genc

Centro de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica, División de Medicina Psicológica y Neurociencias Clínicas, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

Jessica Hall, Adam Cunningham, Joanne Doherty y Marianne BM van den Bree

Instituto de Innovación en Neurociencia y Salud Mental, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

Marianne BM van den Bree

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Conceptualización: EPR, JD, MvdB, DKJ; Borrador del manuscrito: EPR, JV; Desarrollo de software: empresa conjunta; Análisis e Interpretación Formal: EPR, JV, RK, DKJ; Visualización: EPR, JV; Diseño de protocolo de resonancia magnética: EPR, SG, JD, DKJ; Recopilación de datos: EPR, SG, ILW, JH, AC, JD, MvdB, DKJ; Caracterización clínica y reclutamiento de pacientes: JH, AC, JD, MvdB; Todos los autores han contribuido y dado su aprobación al manuscrito final.

Correspondencia a Erika P. Raven.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Raven, EP, Veraart, J., Kievit, RA et al. Evidencia in vivo de hipoconectividad microestructural de la sustancia blanca del cerebro en el síndrome de deleción 22q11.2. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02178-w

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Recibido: 18 de septiembre de 2020

Revisado: 26 de junio de 2023

Aceptado: 03 de julio de 2023

Publicado: 26 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02178-w

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