Los efectos tóxicos del aerosol de los cigarrillos electrónicos y del humo del cigarrillo en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y renal en ratones.

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12366 (2023) Citar este artículo

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Se ha sugerido que los cigarrillos electrónicos (CE) son menos dañinos que fumar cigarrillos, pero aún faltan investigaciones sobre el alcance total de su potencial de reducción de daños. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la influencia del aerosol de EC y el humo del cigarrillo (CS) sobre las funciones cardiovascular, gastrointestinal y renal en ratones después de una exposición prolongada. Se agruparon aleatoriamente cuarenta y ocho ratones macho C57BL/6J y luego se expusieron a aire fresco (control), aerosol de EC con sabor a frijol mungo con dosis baja y alta (EC1L, 6 mg/kg; EC1H, 12 mg/kg), sandía- aerosol EC aromatizado con dosis baja y alta (EC2L, 6 mg/kg; EC2H, 12 mg/kg), y finalmente humo de cigarrillo (CS, 6 mg/kg), respectivamente. Después de 10 semanas de exposición, la frecuencia cardíaca aumentó tanto en el grupo EC como en el CS, y el efecto del CS sobre la saturación de oxígeno en sangre fue significativamente mayor que el del grupo EC (P <0,01). El análisis proteómico del tejido cardíaco mostró que la proteína de expresión diferencial superpuesta de las exposiciones a EC y CS era Crip2. En cuanto al sistema gastrointestinal, la mucosa oral resultó significativamente dañada en el grupo CS. En comparación con la CS, la CE tuvo significativamente menos efectos negativos en la mayoría de los indicadores en los que se centró este estudio.

Fumar es una importante amenaza para la salud tanto de los fumadores como de los transeúntes, y más de mil millones de fumadores en todo el mundo son consumidores habituales de tabaco y el número sigue aumentando1,2,3. Es bien sabido que fumar causa muchas enfermedades, incluido el cáncer de pulmón, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades respiratorias4,5. El humo del cigarrillo (CS) contiene más de 9.000 sustancias químicas identificadas y más de 69 carcinógenos humanos conocidos6.

El cigarrillo electrónico (EC) es un sistema de inhalación de nicotina7 relativamente nuevo y en desarrollo, que produce una mezcla en aerosol de líquidos aromatizantes para cigarrillos electrónicos con o sin nicotina8. En los últimos años, ha habido cuatro generaciones de dispositivos AE en el mercado, siendo la última el cigarrillo electrónico de cápsula cerrada9,10. A pesar de sus diferentes formas y tamaños, todos los EC funcionan de manera similar y generalmente constan de tres componentes principales: una fuente de energía de batería de iones de litio, una caja que contiene el e-líquido y los circuitos de control, y un vaporizador o calentador que vaporiza el e-líquido. líquido11,12. Las ventas de AE han aumentado exponencialmente durante la última década en algunos mercados, y el AE se ha convertido en una industria multimillonaria13, por lo que también están aumentando las preocupaciones sobre su seguridad14.

La AE se considera una alternativa a los cigarrillos, ya que contiene entre 9 y 450 veces menos compuestos nocivos que los que se encuentran en el humo de los cigarrillos convencionales15. Sin embargo, esto no significa que la AE no tenga efectos nocivos16. Los estudios han detectado aproximadamente 250 sustancias químicas en aerosoles de AE, entre ellas nicotina, fragancias, compuestos orgánicos volátiles (COV), piridina y compuestos carbonílicos17,18, que, según se informó, afectan el sistema respiratorio19,20, el sistema nervioso central21, el sistema inmunológico22,23, la garganta y inflamación de la boca24. Estudios recientes han informado que el uso de AE está relacionado con inflamación, estrés oxidativo y desequilibrio hemodinámico25. Por lo tanto, se necesitan más estudios experimentales y clínicos sobre los efectos agudos y crónicos de la AE para establecer su seguridad o riesgo y su potencial como medio auxiliar para dejar de fumar.

Los estudios han demostrado que fumar causa muchas enfermedades26,27,28,29. Sin embargo, no se conocen bien los efectos de las diferentes condiciones de exposición en los principales órganos de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y renal. El daño causado por el vapeo se ha relacionado con muchos factores, incluida la dosis de exposición, el tiempo de exposición o la composición del e-líquido. Por lo tanto, es necesario evaluar múltiples variables involucradas en la exposición a EC/CS. La nicotina es el principal componente adictivo de los cigarrillos y su contenido será diferente en la CE vendida en el mercado30. Las diferencias en la cinética de distribución de la nicotina en la AE pueden provocar diferentes efectos en el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal, por lo que es esencial realizar más investigaciones para determinar si la liberación de nicotina y sus concentraciones en la AE producen una toxicidad similar a la de la CS. Además, una gran cantidad de estudios han demostrado que ciertas moléculas aromatizantes en el aerosol de AE pueden causar enfermedades respiratorias31,32,33, pero sus efectos sobre los sistemas cardiovascular y gastrointestinal siguen siendo desconocidos. Por lo tanto, los estudios que evalúan cambios específicos en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal causados por el sabor de la AE también pueden ser críticos para determinar los riesgos para la salud de la AE.

Por lo tanto, en este estudio incluimos dos sabores populares de AE y un cigarrillo comercial. Utilizamos ratones macho C57BL/6J como modelo animal para explorar y comparar los efectos de CS y EC en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y renal. Bajo un conjunto de diferentes condiciones de exposición, se examinaron los cambios fisiológicos y patológicos en los tres órganos principales. Al mismo tiempo, se llevó a cabo un análisis proteómico del tejido cardíaco para explorar los diferentes mecanismos tóxicos de EC y CS en el corazón.

EC1 (con sabor a frijol mungo) y EC2 (con sabor a sandía) fueron fabricados por Shenzhen RELX Tech. Co., Ltd. (China). Son EC de tipo cápsula cerrada con atomizadores cerámicos, y ambos líquidos electrónicos contenían un 3% de nicotina y tenían una potencia de salida de 6,5 vatios. Los cigarrillos utilizados en el estudio eran una marca disponible comercialmente en China, con 10 mg de alquitrán y 1,0 mg de nicotina por cigarrillo en la etiqueta del paquete. Sistemas de tinción de animales fumadores pasivos (Beijing Huironghe Technology Co., Ltd, modelo: HRM-MNE3026), un sistema de imágenes por ultrasonido de animales pequeños de resolución ultra alta (FujiFilm VisualSonics, Canadá, modelo: Vevo2100), un oxímetro de pulso (Starr Mouse Ox, USA, modelo: MouseOx), se utilizó un microscopio óptico (Nikon, Japón, modelo: NIKON Eclipse ci) con un sistema de imágenes (Nikon, Japón, modelo: NIKON digital Sight DS-FI2). El dimetilsulfóxido (DMSO, 1.23041.010) se adquirió de Jinhuada (Guangzhou, China). El kit de tinción HE se adquirió de Boster Biological Technology Co., Ltd. (Wuhan, China).

Se compraron cuarenta y ocho ratones C57BL/6J machos libres de patógenos específicos, que pesaban aproximadamente entre 16 y 18 g cada uno, del Centro de Animales del Laboratorio Médico de Guangdong (Certificado No. 44007200091696, China). Se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h con una temperatura ambiente de 22 °C y tuvieron acceso ad libitum a comida y agua. Los experimentos con animales se realizaron según las pautas para el cuidado y uso de animales y fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de Guangzhou Boji Medical Biotechnological Co., Ltd. Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas y regulaciones de ARRIVE.

El aerosol del EC o el humo principal del CS se recogieron con un filtro Cambridge en una cámara de cuerpo entero. El tamaño de la cámara era de 3,8 L, el caudal de la bomba de aire era de 2,4 L/min. Este método de suministro de humo simuló la forma en que una máquina de fumar estándar produce humo: se liberó un volumen de bocanada de 55 ml en 3 s, se hizo una pausa de 27 s y se volvió a liberar. Se liberó humo/aerosol a un ritmo de 2 veces por minuto. La cantidad total de humo/aerosol liberada fue de 110 ml/min, y después de 30 min se extrajo el filtro Cambridge con 10 ml de DMSO. Los contenidos promedio de nicotina de EC y CS se determinaron en 30 minutos mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC). La fase móvil estaba compuesta por acetato de amonio 10 mM (A) y acetonitrilo 0,3 ml/min (B). La columna analítica fue una ACQUITY UPLC HSS T3 2,1 × 100 mm × 1,8 µm. El volumen de inyección y la temperatura de la columna fueron 0,5 μL y 40 °C, respectivamente. El siguiente fue el mejor gradiente de elución: de 0 a 6,0 min, A – B de 80:20, de 6,01 a 9,0 min, A – B de 10:90; y de 9.01 a 12.0 min, A–B de 80:20. Se detectaron cromatogramas UV a una longitud de onda de 260 nm.

Los resultados de los experimentos de UPLC mostraron que la concentración promedio de nicotina era de 0,1 mg/L. Las dosis de nicotina para experimentos con animales se obtuvieron tras la modificación de métodos experimentales anteriores34. Para los ratones de prueba que pesaban un promedio de 0,02 kg, el volumen de ventilación por minuto fue de 0,0217 L/min35. Según este cálculo, los ratones expuestos al humo durante 60 minutos al día podrían alcanzar una dosis de nicotina de 6 mg/kg. Se utilizaron seis mg/kg como dosis baja para EC y CS. La dosis alta de AE se seleccionó como 12 mg/kg. Así, los ratones expuestos al aerosol de EC durante 60 min y 120 min alcanzaron dosis equivalentes de 6 mg/kg y 12 mg/kg, respectivamente, y los ratones del grupo CS estuvieron expuestos al humo durante 1 h por día.

Los cuarenta y ocho ratones macho C57BL/6J libres de patógenos específicos se dividieron aleatoriamente en seis grupos, incluidos dos grupos para dosis altas y bajas de EC (frijol mungo), dos grupos para dosis altas y bajas de EC (sandía), un grupo para CS y el grupo de control. Se expusieron al aire fresco (control), aerosol de AE con sabor a frijol mungo con dosis baja y alta (EC1L, nicotina 6 mg/kg; EC1H, nicotina 12 mg/kg), aerosol de AE con sabor a sandía con dosis baja y alta (EC2L, nicotina 6 mg/kg; EC2H, nicotina 12 mg/kg), y finalmente una exposición al humo del cigarrillo (CS, 6 mg/kg). El grupo CS estuvo expuesto al humo durante 1 h por día. Excepto el grupo de control, los grupos EC1L y EC2L fueron expuestos al aerosol dos veces al día durante 30 minutos cada uno, los grupos EC1H y EC2H fueron expuestos al aerosol cuatro veces al día durante 30 minutos cada uno. La exposición total duró 10 semanas, 5 días a la semana. El humo/aerosol se entregó de la misma manera que el método de recolección anterior.

La fracción de eyección (FE), la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (FS), la pared anterior del ventrículo izquierdo-diástole (LVAWd), la pared anterior del ventrículo izquierdo-sístole (LVAW), la pared posterior del ventrículo izquierdo-diástole (LVPWd) y la pared posterior del ventrículo izquierdo- La sístole (LVPW) de ratones se detectó mediante un sistema de imágenes por ultrasonido de animales pequeños de resolución ultraalta.

Después de las funciones cardíacas, se midieron la saturación de oxígeno en sangre y la frecuencia cardíaca de los ratones mediante un oxímetro de pulso Starr.

Después de medir el índice de oxígeno en sangre del animal, se anestesió al animal con pentobarbital sódico al 1% (50 mg/kg), y se abrieron el tórax y la cavidad abdominal. Después de extraer la sangre, se extrajo el corazón, se extrajo y pesó la sangre residual y se calculó el índice cardíaco (peso del corazón/peso corporal × 100%). La tinción de Masson se realizó para la evaluación morfológica mediante fijación de rutina en líquido de paraformaldehído al 4%.

Los animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico al 1% (50 mg/kg) y los cambios en la mucosa oral se observaron bajo una fuente de luz fría con referencia a la puntuación estándar de Sonis. Los criterios de puntuación fueron los siguientes: 0 puntos, mucosa normal; 1 marca, eritema y dilatación vascular local; 2 puntos, eritema severo y dilatación vascular con erosión puntiforme y exfoliación; 3 puntos, una o más úlceras, área de úlcera inferior al 25%; 4 puntos, una o más úlceras, área de úlcera entre 25 y 50%; y 5 puntos, una o más úlceras, área de úlcera mayor al 50%. La mucosa oral y bucal bilateral del animal se cortó con un volumen de aproximadamente 0,5 cm x 0,5 cm x 0,2 cm. El bloque de tejido se aplanó y se mantuvo la forma original tanto como fuera posible. Se tuvo cuidado de pinzar el tejido para evitar su deformación y la mucosa extirpada se fijó en una solución de paraformaldehído al 4%.

Después de sacrificar a los ratones, se abrió la cavidad abdominal y se cortaron el estómago y el duodeno. Cualquier residuo de comida se limpió con solución salina, luego se fijó en una solución de paraformaldehído al 4% y los cambios histopatológicos se observaron mediante tinción de secciones.

Se extrajo el hígado durante el muestreo y se cortó y pesó la vesícula biliar para calcular el índice hepático (peso del hígado/peso corporal × 100%). El tejido hepático de la misma parte se cortó y se fijó en una solución de paraformaldehído al 4%. Después del corte, se utilizó tinción HE para observar los cambios histopatológicos y tinción de Masson para observar la fibrosis de las células hepáticas.

Se pesó el riñón izquierdo y se calculó el índice renal (peso del riñón/peso corporal × 100%). Se retiró la cápsula renal y se fijó en una solución de paraformaldehído al 4%. Después de la sección, se observaron cambios histopatológicos mediante tinción HE y fibrosis mediante tinción de Masson.

Se obtuvieron tejidos del corazón y se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido. Cada grupo proporcionó tres réplicas biológicas para el análisis proteómico de Lc-Bio Technologies (Hangzhou, China). Se procesó el tejido del corazón (incluida la extracción de proteínas, la desnaturalización, la reducción, la alquilación, la digestión con tripsina y el etiquetado TMT), y luego el péptido se separó mediante HPLC-MS/MS y los datos se analizaron con MaxQuant Search Engine (v.1.5. 2.8). Los criterios de selección para el análisis de expresión diferencial fueron el cambio (FC)> 1,3 y el valor de P <0,05. El análisis bioinformático se realizó utilizando las herramientas OmicStudio en https://www.omicstudio.cn/tool36. La función de las proteínas identificadas se analizó utilizando términos de ontología genética (GO).

Para todos los experimentos, se estudiaron 8 ratones por grupo a menos que se indique lo contrario. Se calcularon las medias ± SEM y el análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism versión 8.00 para Windows. Los datos de conteo fueron analizados mediante la prueba de Kruskal-Wallis con la prueba de comparaciones múltiples de Dunn. Los datos de medición se determinaron mediante ANOVA unidireccional ordinario con la prueba de comparaciones múltiples de Tukey, y la significación estadística se estableció en P <0,05.

Los experimentos con animales se realizaron según las pautas para el cuidado y uso de animales y fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de Guangzhou Boji Medical Biotechnological Co., Ltd. Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas y regulaciones de ARRIVE.

La función cardíaca in vivo, los índices EF, FS, LVAWd, LVAW, LVPWd y LVPW de los ratones en cada grupo no mostraron anomalías ni diferencias significativas (P>0,05) (Supl. Fig. S1). En comparación con el grupo de control, 10 semanas de exposición a EC y CS no tuvieron cambios significativos en la morfología básica y la función del corazón (Supl. Fig. S2). Como se muestra en la Fig. 1a, en comparación con el grupo de control, la saturación de oxígeno en sangre de EC1L, EC1H y EC2H disminuyó significativamente (P <0,05), mientras que fue más pronunciada en el grupo CS (P <0,01). En comparación con el grupo CS, la saturación de oxígeno en sangre en todos los grupos EC aumentó con diferencia estadística (P <0,01). En comparación con el grupo de control, la frecuencia cardíaca de los ratones de otros cinco grupos aumentó en diversos grados. Entre ellos, la frecuencia cardíaca en CS aumentó más, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos de EC (Fig. 1b). Esto sugiere que la exposición al CS tenía más probabilidades de inducir una disminución en la saturación de oxígeno en sangre y afectar la función fisiológica circulatoria que la exposición al EC. La tinción de Masson del corazón (Fig. 1c) mostró que las fibras miocárdicas de cada grupo estaban dispuestas de manera ordenada, el citoplasma era rico y uniforme y no había un aumento obvio de fibras de colágeno. En comparación con el control, el índice cardíaco de EC y CS aumentó, lo cual fue más obvio en el CS (Fig. 1d), y no hubo diferencias significativas entre todos los demás grupos. Los resultados indicaron que 10 semanas de exposición a EC y CS no causaron daños patológicos obvios al corazón.

Efectos de la CE y la CS sobre (a) la saturación de oxígeno en sangre (n = 7–8); (b) frecuencia cardíaca (n = 7–8); (c) cambios patológicos en el corazón (Masson, × 100) y (d) índice cardíaco (n = 7–8) en ratones. Los datos se representan como la media ± SEM. #P < 0,05, ##P < 0,01 frente a control, *P < 0,05, **P < 0,01 frente a CS.

Después de 10 semanas de exposición, los tejidos cardíacos fueron analizados mediante proteómica. De acuerdo con los criterios de cambio de veces (FC)> 1,3 y valor de P <0,05, se examinaron las proteínas expresadas diferencialmente. Entre ellos, la expresión de 14 proteínas estaba regulada positivamente y 16 proteínas estaban reguladas negativamente en el grupo EC1L, 26 proteínas estaban reguladas positivamente y 23 proteínas estaban reguladas negativamente en el grupo EC1H, 15 proteínas estaban reguladas positivamente y 12 las proteínas estaban reguladas negativamente en el grupo EC2L, 36 proteínas estaban reguladas positivamente y 30 proteínas estaban reguladas negativamente en el grupo EC2H, y 22 proteínas estaban reguladas positivamente y 25 proteínas estaban reguladas negativamente en el grupo CS (Fig. 2a ). Los diagramas de Venn (Fig. 2b) mostraron que solo una proteína 2 rica en cisteína (Crip2) se superponía en todos los grupos EC y CS. El mapa de calor (Fig. 2c) mostró que las proteínas comunes expresadas diferencialmente eran principalmente inmunoglobulina gamma constante pesada 2C (Ighg2c) y Crip2 entre EC1 y CS, y NGG1 que interactúa con el factor 3 similar a 1 (Nif3l1), proteína 2 que contiene repeticiones de NHL. (Nhlrc2) y Crip2 entre EC2 y CS. Aunque la expresión de Ighg2c y Nif3l1 estaba regulada a la baja, y Nhlrc2 y Crip2 estaban reguladas al alza en todos los grupos de muestra, mientras que la tendencia de la expresión regulada al alza o a la baja fue más obvia en el grupo CS, aunque sin diferencias significativas. .

Análisis de proteínas expresadas diferencialmente en tejido cardíaco. (a) El gráfico del volcán se dibujó con el cambio transformado por Log2 como eje horizontal y el logaritmo del valor P (- Log10) como eje vertical. El punto rojo representa las proteínas reguladas positivamente y el punto azul representa las proteínas reguladas negativamente. (b) La relación aproximada entre las proteínas expresadas diferencialmente en EC y CS se trazó utilizando un diagrama de Venn. (c) Mapa de calor que muestra la expresión de proteínas comunes expresadas diferencialmente, con el rojo indicando una regulación positiva y el verde indicando una regulación negativa.

Gene Ontology (GO) aplica el análisis estadístico para establecer la relación entre los genes y sus proteínas expresadas. Con base en la base de datos eggNOG, se analizó GO utilizando el software eggnog mapper (v2.0) para enriquecer el proceso biológico (BP), el componente celular (CC) y la función molecular (MF) de las proteínas expresadas diferencialmente. Como se muestra en el diagrama de burbujas (Fig. 3), en términos de BP, las proteínas diferenciales se centraron principalmente en la implantación de embriones, la regulación positiva de la muerte celular y la regulación de la citotoxicidad mediada por leucocitos en el grupo EC1L, se centraron en la homeostasis del volumen celular, la respuesta al ácido nítrico. óxido y respuesta celular al nitrógeno reactivo en el grupo EC1H, se centró en la biosíntesis de amidas, la biogénesis de ribosomas y la biogénesis de subunidades pequeñas de ribosomas en el grupo EC2L, y se centró en el metabolismo de compuestos que contienen ácido fólico, la biosíntesis de amidas y la homeostasis redox celular en el grupo EC2H, respectivamente. En comparación, las proteínas diferenciales en el grupo CS se centraron principalmente en la regulación negativa de la reacción a la cafeína, el trifosfato de adenosina (ATP) y el transporte de iones. En términos de MF, las proteínas diferenciales se centraron principalmente en la unión de la β 2-microglobulina, el receptor de células T y la proteína anormal tumoral (TAP) en el grupo EC1L, en los canales de potasio, la actividad del dímero de proteínas y la unión del receptor de células T en el grupo EC1H. , en los componentes estructurales del ribosoma y se combina con trifosfato de ribonucleósido de purina en el grupo EC2L, y en la unión al receptor de células T, la unión de difosfato de adenosina (ADP) y la unión de monofosfato de adenosina (AMP) en el grupo EC2H, respectivamente. Por el contrario, las proteínas diferenciales se centraron principalmente en la actividad del transportador transmembrana de potasio, la actividad de la cisteína endopeptidasa y la unión de iones metálicos en el grupo CS. En conclusión, las proteínas diferenciales se enriquecieron en la unión al receptor de células T en los grupos EC1L y EC1H, y en la biosíntesis de grandes subunidades ribosómicas y amidas en los grupos EC2L y EC2H.

Análisis de enriquecimiento GO de los grupos EC y CS versus Control. La abscisa es el enriquecimiento múltiple, la ordenada es la entrada GO, el color del círculo representa la importancia del enriquecimiento (valor P) y el tamaño del círculo representa el número de proteínas diferenciales en la clase funcional.

También se llevaron a cabo estadísticas de clasificación y predicción de localización estructural subcelular de proteínas expresadas diferencialmente. Como se muestra en la Fig. 4a, las proteínas expresadas diferencialmente se distribuyeron principalmente en el citoplasma y el núcleo en los grupos EC1, en el citoplasma, las mitocondrias y el núcleo en los grupos EC2, y en el citoplasma, la membrana extracelular y plasmática en el grupo CS. La anotación COG extrae los elementos GO anotados por las proteínas diferenciales separadas e identificadas por separado y los dibuja en un gráfico de columnas, que puede predecir la clasificación funcional de las proteínas diferenciales. Tanto para EC como para CS, la mayoría de las proteínas estuvieron involucradas en mecanismos de transducción de señales, modificación postraduccional, conversión de proteínas y función chaperona (Fig. 4b).

Análisis de enriquecimiento de proteínas expresadas diferencialmente. ( a ) Se predijo la localización subcelular de las proteínas diferenciales en cada grupo utilizando el software Wolfpsort. Los números en el diagrama de abanico representan el número de proteínas diferenciales y los diferentes colores marcan la clasificación de la estructura subcelular y el porcentaje de proteínas diferenciales. (b) La clasificación funcional COG/KOG de proteínas expresadas diferencialmente se realizó mediante análisis de coincidencia de bases de datos. La abscisa es la clasificación funcional COG/KOG y la ordenada es la cantidad de proteína.

Según el estándar Sonis, se calificó la mucosa oral de los animales (Fig. 5a). A excepción del grupo de control, la mucosa oral de los ratones de los grupos de muestra era anormal y la puntuación aumentó. En comparación con el grupo de control, el grupo CS tuvo una diferencia estadística (P <0,01). Las puntuaciones de la mucosa oral en los grupos EC fueron significativamente más bajas que las del grupo CS (P <0,01 o P <0,05). Se observaron cambios histopatológicos en la mucosa oral mediante tinción con HE (Fig. 5b). La estructura epitelial de la mucosa oral en el grupo de control era básicamente normal, las células estaban dispuestas de manera ordenada y no había telangiectasia. En los grupos de CE, la integridad del epitelio de la mucosa oral fue ligeramente deficiente, adelgazándose ocasionalmente y no hubo telangiectasia ni congestión obvias. Los resultados también mostraron que la integridad del epitelio de la mucosa oral en el grupo CS era deficiente, la mutación de la uña era plana y no había dilatación o congestión capilar obvia. Estos resultados indicaron que fumar estimulaba la mucosa oral de los ratones y que el daño a la mucosa oral causado por el CS era mayor que el causado por el EC. Se utilizó tinción HE para observar el tejido gástrico (Fig. 5c). El epitelio de la mucosa gástrica de cada grupo estaba básicamente intacto, con buena continuidad y disposición ordenada de las glándulas. La estructura del tejido mucoso era clara y no se encontraron diferencias significativas. Para el duodeno (Fig. 5d), las vellosidades intestinales de los ratones de control normales estaban básicamente limpias e intactas, el conducto quiloso central era claramente visible y la estructura glandular era normal. En los grupos de CE, ocasionalmente se observaron ligeros edemas y vellosidades cortas. En el grupo CS se observaron edema de leve a moderado y acortamiento de las vellosidades. No hubo diferencias significativas entre todos los grupos. Los resultados de la tinción con HE (Supl. Fig. S3a) mostraron que las células hepáticas de los ratones en cada grupo estaban distribuidas radialmente, estrechamente estructuradas y ordenadas, con contornos claros y citoplasma teñido. No se observaron cambios patológicos anormales obvios en cada grupo. Los resultados de la tinción de Masson (Supl. Fig. S3b) mostraron que se formaron algunos tabiques fibrosos en los tejidos hepáticos de los ratones en cada grupo, la estructura del lóbulo estaba completa y la deposición de fibras de colágeno no fue significativamente diferente entre todos los grupos. Hubo una tendencia creciente en el índice hepático entre los grupos EC y CS, pero no hubo diferencias significativas (Supl. Fig. S3c).

Efectos de la CE y la CS sobre (a) la puntuación de la mucosa oral (n = 7–8); cambios patológicos de (b) mucosa oral (HE, × 400), (c) gástrica (HE, × 200) y (d) duodenal (HE, × 200) en ratones. Los datos se representan como la media ± SEM. #P < 0,05, ##P < 0,01 frente al control; *P < 0,05, **P < 0,01 frente a CS.

Los resultados de la tinción con HE (Fig. 6a) mostraron que la estructura glomerular estaba intacta, el tamaño y la morfología de los túbulos renales no eran anormales, la morfología y la estructura de los tejidos renales no eran anormales y no había infiltración evidente de células inflamatorias. La tinción de Masson mostró que no había diferencias significativas en el tejido de fibra de colágeno teñido con azul ni ninguna anomalía obvia en los glomérulos y las vesículas renales (Fig. 6b). El índice renal (Fig. 6c) mostró que, en comparación con el grupo de control, el índice renal del grupo CS tuvo una tendencia creciente y el grupo CS fue el más significativo (P <0,05), pero no hubo diferencia estadística en el otros grupos de la CE.

Cambios patológicos en el riñón del ratón. (a) ÉL, × 200; (b) Masón, × 200; (c) índice renal (n = 7–8). Los datos se representan como la media ± SEM. #P < 0,05 frente al control.

El tabaquismo es un factor de riesgo común e importante de enfermedad cardiovascular, que es la principal causa de muerte prematura en todo el mundo37. La saturación de oxígeno en sangre es una característica importante que refleja la función del sistema respiratorio y circulatorio, así como un parámetro fisiológico importante para la alerta temprana de enfermedades cardiovasculares38.

En este estudio, se encontró que la exposición al CS reducía significativamente la saturación de oxígeno en la sangre de los ratones, y hubo diferencias significativas entre el grupo CS y los grupos EC. Por un lado, el CS produce monóxido de carbono en el proceso de combustión, que destruye la combinación de oxígeno y hemoglobina y afecta al transporte y suministro de oxígeno. Por otro lado, el CS redujo significativamente la función ventilatoria del pulmón y finalmente redujo la saturación de oxígeno en sangre39. Un estudio que evaluó los efectos del uso de cigarrillos electrónicos sobre la aterosclerosis en fumadores no mostró cambios en la rigidez o los reflejos, ni aumentos significativos en la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica o la frecuencia cardíaca40. Olfert et al.41 demostraron que la exposición prolongada a la AE, incluso a niveles relativamente bajos, podría aumentar significativamente la rigidez arterial. Por lo tanto, se debe investigar más a fondo el papel potencial de los efectos a largo plazo de la AE y la CS en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Empleamos análisis proteómicos para dilucidar el mecanismo de cambios fisiológicos y patológicos en el sistema cardiovascular de ratones bajo diferentes condiciones de exposición al humo/aerosoles. Estudios anteriores han informado del efecto de EC y CS en muestras de pulmón de ratón mediante análisis proteómico42, pero se han realizado pocos informes sobre el análisis proteómico de muestras de corazón. Por lo tanto, aquí se estudiaron los efectos de EC y CS en el corazón mediante análisis proteómico del tejido cardíaco en ratones. En este estudio, entre las proteínas comunes expresadas diferencialmente, la tendencia de expresión de los grupos EC fue más cercana a la del grupo de control en comparación con el grupo CS, y el grupo CS tuvo una mayor variedad de cambios con efectos biológicos más obvios. Las proteínas expresadas diferencialmente se distribuyeron principalmente en el citoplasma y otros lugares en los grupos EC y CS. Ejercieron sus efectos biológicos cambiando el mecanismo de transducción de señales y funciones biológicas como la modificación postraduccional, la conversión de proteínas y la función chaperona. Mientras tanto, encontramos la proteína diferencial común Crip2 (expresión regulada al alza) entre los grupos EC y CS. Crip2 es un miembro de la familia de proteínas del dominio LIM, que pertenece a la familia de proteínas del intestino rica en cisteína y contiene entre uno y tres dominios LIM. La expresión de Crip2 se detectó en células endoteliales cardíacas en desarrollo y en corazones adultos, y se identificó como un marcador cardiovascular y desempeña un papel importante en la regulación de la angiogénesis43. Por lo tanto, Crip2 puede mediar los efectos de la exposición en el corazón y el sistema cardiovascular activando vías de señales relevantes en ratones expuestos a EC y CS, y su mecanismo específico necesita más estudios.

Además, tanto la exposición a EC como a CS causaron cierto grado de daño al sistema gastrointestinal de los ratones, y CS mostró daños más graves en la cavidad bucal. Esto es consistente con investigaciones previas que sugieren que el CS y sus componentes químicos pueden exacerbar la formación de úlceras44. Los estudios han encontrado que los fumadores tienen casi el doble de probabilidades de desarrollar úlceras pépticas que los no fumadores45. Según observaciones clínicas, los fumadores tienen mayor riesgo de sufrir enfermedades gastrointestinales y son más difíciles de curar que los no fumadores46,47. De manera similar, fumar afecta los mecanismos protectores de la mucosa gastroduodenal, aumenta el riesgo de infección por Helicobacter pylori y puede provocar que contenidos duodenales dañinos regresen al estómago, afectando negativamente al sistema gastrointestinal48.

Generalmente se considera que las enfermedades hepáticas están relacionadas con la obesidad y el consumo de alcohol. Aunque las sustancias del tabaco inhaladas se metabolizan primero en el hígado después de fumar, los hepatólogos tradicionalmente han prestado poca atención a las enfermedades relacionadas con el tabaco49. Aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad hepática tienen antecedentes de tabaquismo. La evidencia clínica muestra que fumar tiene un impacto negativo en la tasa de incidencia del hígado graso, la progresión de la fibrosis hepática, el desarrollo del cáncer de hígado y el pronóstico de los pacientes con enfermedad hepática avanzada50. Aquí se estudiaron los efectos tóxicos subcrónicos de la exposición a EC y CS en el hígado. Aunque no hubo un efecto significativo sobre los cambios patológicos en el hígado del ratón, fumar provocó un aumento en el índice hepático. La relación entre el tabaquismo y la enfermedad hepática crónica merece una evaluación más detallada. Muchos estudios han demostrado que existe una relación entre el tabaquismo y la enfermedad renal crónica. El CS podría acelerar el estrés oxidativo y aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno para inducir enfermedad renal crónica51,52. En este estudio, también se evaluaron los efectos de la exposición a EC y CS en los riñones de ratones, y el efecto de CS en el índice renal fue mayor que el de EC. Aunque no hubo diferencias significativas en el daño renal causado por la exposición a EC bajo diferentes concentraciones de nicotina, parece necesario observar el mecanismo de toxicidad renal causada por fumar extendiendo aún más el tiempo de exposición.

La nicotina es el ingrediente principal de los productos para fumar y puede absorberse a través de diversas vías, incluidas la mucosa oral, los pulmones, la piel o los intestinos53. Las concentraciones de nicotina varían de 0 a 36,6 mg/ml en la mayoría de los e-líquidos54. Desafortunadamente, la investigación sobre los efectos de la nicotina de la AE es limitada y controvertida. Los estudios confirman que los efectos cardiovasculares de la nicotina parecen depender de la dosis y de su dinámica de distribución55,56. Los grupos de dosis alta y baja diseñados en este estudio no mostraron diferencias significativas después de 10 semanas de exposición, y es posible que se necesiten más cambios de dosis para explorar los efectos de diferentes dosis de nicotina en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal.

El uso de AE se asoció con cambios patológicos más leves que el uso de CS en este estudio, lo que coincide con estudios previos en que la AE no puede considerarse completamente segura57,58. Para satisfacer las diversas necesidades de los fumadores, EC se ha desarrollado en una variedad de sabores. Actualmente, la mayoría de los estudios que evalúan los efectos de la AE en diversos sistemas biológicos se han centrado en la nicotina en los líquidos electrónicos y han descuidado el sabor como una variable potencial de preocupación toxicológica. Los componentes del sabor en diferentes aerosoles EC son significativamente diferentes.

Aunque estos ingredientes se consideran seguros cuando se ingieren por vía oral, todavía existe una incertidumbre considerable sobre los riesgos cuando se ingieren por inhalación. Por lo tanto, es necesario evaluar más a fondo los riesgos potenciales de efectos cardiovasculares y gastrointestinales de la AE con diferentes sabores. Algunos estudios han demostrado que algunos agentes aromatizantes en la AE podrían inducir citotoxicidad59, pero también hay informes de que el aromatizante no tiene un efecto significativo sobre la citotoxicidad y la genotoxicidad60. Las pruebas preliminares en este estudio ilustraron que no se observaron cambios significativos entre los dos EC de sabor, lo que puede tener algo que ver con las composiciones químicas de los sabores utilizados en el e-líquido y requiere mayor aclaración.

Sin embargo, la toxicidad potencial y los efectos a largo plazo de la EC y la CS en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal deben investigarse más a fondo debido a la limitación de la duración del experimento. Mientras tanto, se necesitan más ensayos clínicos para verificar el resultado del modelo animal y finalmente determinar la seguridad y eficacia de la AE para el consumo humano.

En este estudio, se investigaron los efectos potenciales de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y renal en ratones después de la exposición a aerosoles de cuatro grupos de cigarrillos electrónicos con dos sabores diferentes y dos dosis de nicotina junto con CS. Los resultados mostraron que tanto la EC como la CS redujeron la saturación de oxígeno en sangre, y la CS parece ser más dañina. La proteína Crip2 expresada diferencialmente de EC y CS puede mediar los efectos del tabaquismo en el corazón y los sistemas cardiovasculares mediante la activación de vías de señales relevantes, y su mecanismo específico necesita más estudios. Además, tanto la exposición a la CE como a la CS causaron ciertos daños en el tracto gastrointestinal de los ratones, y la CS resultó más dañina para la cavidad bucal que la CE. En todos los grupos, el daño al estómago y al duodeno fue leve y no hubo cambios patológicos evidentes en el hígado y el riñón.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementaria].

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Los autores agradecen a la Facultad de Ciencias Farmacéuticas, la Universidad Sun Yat-Sen y Shenzhen RELX Tech. Co., Ltd. por apoyar este trabajo.

Esta investigación fue financiada por el Centro Nacional de Investigación de Ingeniería y Tecnología para la Evaluación de la Capacidad de Fármacos (Programa de Semillas de la Provincia de Guangdong, 2017B090903004).

Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Sun Yat-Sen, Guangzhou, 510006, Guangdong, China

Aijing Xu, Wanchun Yang, Guodong Feng, Min Li, Peiqing Liu y Jianwen Chen

Laboratorio conjunto nacional y local de ingeniería sobre farmacobilidad y evaluación de nuevos fármacos, Laboratorio de ingeniería de Guangdong sobre farmacobilidad y evaluación de nuevos fármacos, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Sun Yat-Sen, Guangzhou, 510006, China

Min Li, Peiqing Liu y Jianwen Chen

Centro de Ciencias RELX, Shenzhen RELX Tech. Co., Ltd., Shenzhen, 518101, China

Kun Duan, Zehong Wu y Xingtao Jiang

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JC y ML diseñaron los experimentos. WY y GF llevaron a cabo los experimentos de laboratorio. AX y WY analizaron los datos, interpretaron los resultados, prepararon figuras y escribieron el manuscrito. KD, ZW y XJ revisaron el manuscrito. PL aportó los reactivos, materiales y plataformas de análisis. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Peiqing Liu o Jianwen Chen.

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Xu, A., Duan, K., Yang, W. et al. Los efectos tóxicos del aerosol de los cigarrillos electrónicos y del humo del cigarrillo en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y renal en ratones. Representante científico 13, 12366 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39201-7

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Recibido: 05 de mayo de 2023

Aceptado: 21 de julio de 2023

Publicado: 31 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39201-7

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